Sjećanje na oca kanabisa i istraživanja kanabinoida
Dr. Raphael Mechoulam (1930–2023), izraelski profesor in pionir na področju raziskav konoplje, znan tudi kot »oče raziskav kanabinoidov«, je umrl 9. marca 2023 v starosti 92 let. Rodil se je v Sofiji v Bolgariji judovskim staršem. Njegova družina se je pozneje preselila v Izrael, kjer je začel študirati kemijo. Ko je Mechoulam v šestdesetih letih prejšnjega stoletja začel raziskovati konopljo, je ta veljala za nevarno psihoaktivno drogo brez zdravstvenih koristi. Vendar jo je vse svoje akademsko življenje preučeval in postal vodilni strokovnjak in zagovornik rabe konoplje v medicini. V tem spominu povzemam njegove prispevke k farmakološki in medicinski znanosti, vključno z njegovim prelomnim odkritjem endokanabinoidov, kar je prispevalo k našemu poznavanju endokanabinoidnega sistema (ECS) ter njegovi izolaciji THC-ja (tetrahidrokanabinol) in CBD-ja (kanabidiol) rastlinskega izvora.
Izolacija psihoaktivnega kanabinoida
Mechoulam je navdih za raziskovanje konoplje dobil po preučevanju zgodovine in poglobljenem opazovanju mehanizmov delovanja drugih zdravilnih rastlin. Iz opijskega maka so v začetku 19. stoletja izolirali morfij, sredi 19. stoletja pa iz listov koke kokain. Toda do preloma 20. stoletja je bila iz konoplje ekstrahirana samo ena spojina: kanabinol, nepsihoaktivni metabolit THC-ja. Sredi dvajsetega stoletja še vedno ni bila poznana večina kemije in farmakologije konoplje, čeprav je bila prva uporaba konoplje kot zdravila zabeležena že približno 2700 pr. n. št. na Kitajskem. Kitajci so jo imenovali tudi »zdravilo, ki jemlje razum« uporabljali so jo predvsem za lajšanje bolečin, gastrointestinalnih motenj, nespečnosti in pri nevroloških boleznih. V Evropi jo je, zaradi učinkovitosti pri zdravljenju določenih bolezenskih stanj, populariziral irski zdravnik William O‘Shaughnessy, ki je v tridesetih letih 19. stoletja izvajal študije na živalih in ljudeh v Indiji. Sredi 19. stoletja in v začetku 20. stoletja je bila konoplja vključena v stotine patentiranih zdravil, vključno s tinkturami, praški in sirupi. Predpisovali so jih kot zdravila za protin, revmo, migreno, kašelj, astmo, »ženske težave«, bolečine, težave s spanjem, epilepsijo …To znanje je bilo za mladega raziskovalca velik izziv. Razvil je projekt, ki je mejnik v razkritju nepotrebnosti in škodljivosti prepovedi konoplje, in se hkrati čudil dejstvu, da je bila uvedena, še preden je bila rastlina sploh znanstveno raziskana. Ugotovil je, da zakonodajaglede konoplje ni osnovana niti na znanju niti na podatkih o njenem učinkovanju na naše telo. Zanimiva je zgodba o tem, kako je mladiMechoulam prvič pridobil osovraženo, stigmatizirano in prepovedano konopljo za raziskovanje. V intervjujih je novinarjem večkrat razkril, kako je obšel birokracijo pri pridobivanju začetnih vzorcev konoplje za raziskave o tem, kaj dela konopljo psihoaktivno, in pri tem nenamerno kršil zakon. Izkazalo se je, da bi moral dovoljenje za raziskovanje najprej dobiti od ministrstva za zdravje. Ne glede na to so mu uradniki podarili 5 kg libanonskega hašiša. Ker ni imel avtomobila, je kar z javnim avtobusom od policijske postaje do laboratorija v plastični vrečki pripeljal takšno količino prepovedane snovi. Iz tega materiala mu je uspelo leta 1964 sintetizirati THC, kar do takrat še ni uspelo nobenemu znanstveniku. Konoplja, ki so jo v tistem času povezovali zgolj z narkomani in kriminalci ter jo obsojali kot nevarno»hudičevo zel«, je znanstvenika popeljala na pot boljšega razumevanja človeškega telesa in razkritja biološkega sistem, za katerega se je takrat le domnevalo, da sodeluje pri moduliranju vsega, od občutka bolečine do razmnoževanja in apetita. Z odkritjem THC-ja se je raziskovanje kanabinoidov razmahnilo po vsem svetu. Vzporedno se je razširila tudi priljubljenost konoplje (»marihuana«) kot rekreacijske droge. Izolacija in sinteza THC-ja se je izkazala za enega od pomembnejših dogodkov v zgodovini psihofarmakologije. Čeprav se takrat tega še ni zavedal, je Mechoulam prižgal počasi gorečo vrvico, ki je sprožila revolucijo v medicinski znanosti. Skupaj s svojimi sodelavci je pozneje izoliral, razjasnil in sintetiziral več drugih kanabinoidov, vključno s kanabidiolom (CBD), kanabigerolom (CBG),kanabikromenom (CBC) in nekaterimi drugimi kanabinoidi. Posebej se je terapevtsko izkazala učinkovina CBD, ki ne povzroča omame, ima pa vrsto obetavnih terapevtskih učinkov, kot na primer za zdravljenje epileptičnih napadov, lajšanje kroničnih bolečin in vnetij ter ima lahko koristne učinke proti Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi bolezni in multipli sklerozi. Deluje tudi antidepresivno, ker ima sposobnost vplivati na možganske receptorje za serotonin, nevrotransmiter, ki pomaga uravnavati razpoloženje in socialno vedenje. Danes se varno uporablja tudi za lajšanje stresa, anksioznosti in nespečnosti. Ta odkritja so postavila temelje kemičnim in kliničnim raziskavam skonopljo in pomagala spodbuditi prihodnja odkritja, kot je na primer razjasnitev telesu lastnih (endogenih) kanabinoidnih receptorjev.
Endokanabinoidni sistem (EKS)
EKS je zapleten celični signalni sistem, ki so ga leta 1988 odkrili Mechoulamovi sodelavci na Medicinski fakulteti Univerze Saint Louis. Najprej so odkrili receptorje CB1, ki se nahajajo predvsem v možganski skorji, malih možganih in bazalnih ganglijih. To so deli možganov, ki so odgovorni za mišljenje, spomin, užitek, koordinacijo in gibanje. Leta 1992 je sledilo odkritje prvega endokanabinoida, ki so ga poimenovali anandamid, znan tudi kot N-arahidonoiletanolamin (AEA). Ime »anandamid« je vzeto iz sanskrtske besede »ananda«, kipomeni veselje, blaženost, užitek. Anandamid je v možganih prisoten v zelo nizkih koncentracijah. Endokanabinoidi se obnašajo drugače kot drugi nevrotransmiterji. Večina
nevrotransmiterjev se sintetizira in shrani v veziklih. Telo jih pusti čakati, dokler jih ne potrebujemo, ko jih sprosti presinaptični nevron in delujejo postsinaptično. V nasprotju s tem se endokanabinoidi tvorijo na zahtevo, kadar in kjer je to potrebno; sprostijo se iz postsinaptičnega nevrona in delujejo presinaptično. Po Mechoulamu je EKS del »splošne zaščitne mreže telesa, ki deluje v povezavi z imunskim sistemom in različnimi drugimi fiziološkimi sistemi«. »Eden glavnih učinkov endogenih kanabinoidov je uravnavanje sproščanja dopamina, serotonina in drugih nevrotransmiterjev,« je poučeval. Imenoval jih je »glavni regulatorji« in njihovo delovanje primerjal z imunskim sistemom. Opozarjal je, da je EKS zelo kompleksen in uravnava številne procese, vzporedno z drugimi znanimi sistemi, kot so adrenergični, holinergični in dopaminergični sistem. Zanemarjanje potencialne klinične uporabe takega sistema – glede na zelo nizkotoksičnost in na splošno benigne stranske učinke kanabinoidov, je bilo po njegovem mnenju nesprejemljivo. Iskati moramo bolj selektivne agoniste/antagoniste, ločevati med želenim kliničnim delovanjem in psihoaktivnostjo ter skrbno spremljati te stranske učinke. Navajal je primer vpliva EKS na uravnavanje apetita. Mišji mladiči z blokiranimi endokanabinoidnimi receptorji se bodo izstradali do smrti. Razvili so zdravilo rimonabant, zaviralec receptorjev CB1, ki je bil v Evropi odobren leta 2006 za zdravljenje debelosti, vendar je bil leta 2008 umaknjen s trga zaradi zelo resnih psihiatričnih stranskih učinkov. Niso upoštevali kompleksnosti EKS. »Če blokirate apetit, lahko hkrati povečate tesnobo,« je razlagal Mechoulam. Ugotovljeno je bilo, da imajo endokanabinoidi vlogo pri spominu, razpoloženju, apetitu in metabolizmu, spanju, odzivu na bolečino, termoregulaciji in imunosti. EKS naj bi uravnaval tudi razmnoževanje. Mechoulam je menil, da je EKS vpleten v številne fiziološke reakcije in skoraj vse človeške bolezni.
Zakaj smo morali čakati več kot 30 let?
Leta 1982 je Mechoulam dejal, da če bi bila konoplja legalna, bi lahko nadomestila deset do dvajset odstotkov vseh zdravil. Ker se je večina raziskav kanabinoidov osredotočala na psihoaktivne lastnosti rastline, so bili drugi nepsihoaktivni kanabinoidi večinoma spregledani. Mechoulam je večkrat opozarjal, da je znanje o kanabinoidih in EKS na splošno premalo vpeto v izobraževalne sisteme za zdravnike. Njegova odkritja so predstavljala neposreden izziv znanstveni ortodoksnosti tudi z razkritjem, da imajo možgani vgrajene mehanizme zaščite in regeneracije, ki lahko popravijo poškodovane živce in možganske celice. Na konferenci o zdravljenju s konopljo vKaliforniji leta 2019 je takrat 88-letnik napovedal še eno odkritje na temelju konoplje: kanabidiolno kislino (CBDA), primerno za kliničnorabo zaradi protivnetnih, protikonvulzivnih in protirakavih lastnosti. To je verjetno le vrh ledene gore terapevtskih potencialov tega kanabinoida v zeleni rastlini. Čas na odru je izkoristil tudi za spodbujanje politike in znanstvene skupnost, naj podpre več raziskav. Obžaloval je že izgubljen čas zaradi ovir pri raziskovanju terapevtskih potencialov konoplje, posebej CBD-ja, ter izražal sočutje dobolnikov, ki bi jim lahko pomagali, če bi bila konoplja dostopnejša. Spraševal se je, zakaj smo morali čakati več desetletij, ko bi lahko pomagali na tisoče otrokom z epilepsijo, pa jim nismo. Mechoulam je že v osemdesetih letih skupaj s sodelavci iz Brazilije in od drugod objavljal ugotovitve, da konoplja učinkovito zdravi epilepsijo, kot je bilo navedeno že v medicinski literaturi iz 19. stoletja. Vendar objaveniso spodbudile večje klinične raziskave in da bi lahko razvili ustrezna zdravila. Več kot 30 let se v medicinini zgodilo nič, dokler niso nekateri starši v ZDA in drugod po svetu sami ugotovili, da rastline, ki vsebujejo velike količine CBD-ja, učinkovito pomagajo pri epilepsiji njihovih otrok. Šele zaradi pritiskov staršev je bilo odobreno raziskovanje in danes imajo otroci z epilepsijo odobreno zdravilopod imenom Epidiolex.
Znanstvenik
Svojo življenjsko zgodbo je Mechoulam delil v srčnem dokumentarnem filmu Znanstvenik (The Scientist) iz leta 2015, v kateremspremljamo njegovo življenje od otroštva med holokavstom v Bolgariji in izselitve v Izrael do kariere izjemnega znanstvenika, ki proučuje eno najbolj zdravilnih, toda stigmatiziranih in napačno razumljenih rastlin na svetu. Režiser Zach Klein se je srečal s profesorjem Mechoulamom, ko je iskal pomoč za svojo mater, ki je zbolela za rakom prsi in imela zaradi kemoterapije hude stranske učinke, ki jih je blažila s konopljo. Leta 2017 je Mechoulam pomagal ustanoviti multidisciplinarni center Hebrejske univerze za raziskovanjekanabinoidov. Sprožil je znanstveno sodelovanje med raziskovalci po vsem svetu. V centru so delali drug ob drugem judje, muslimani, kristjani, Izraelci, Arabci ter drugi, povezani z znanostjo in pod vodstvom karizmatičnega voditelja. Bil je oster predavatelj in kritik »vojne proti konoplji« ter zagovornik rabe konoplje v medicini. Z raziskovanjem in inovacijami je nadaljeval vse do smrti. Nemogoče je povzeti vse Mechoulamove prispevke. Raziskoval je tudi vlogo kanabinoidov pri zdravljenju shizofrenije in posttravmatske stresne motnje (PTSM), pa tudi vlogo EKS pri povezovanju med dojenčkom in materjo. Prejel je številne znanstvene nagrade in bil predlagan za Nobelovo nagrado. Številni znanstveniki menijo, da sta odkritje EKS in posledična uporaba kanabinoidov v medicini enakovredna odkritju DNK. Kljub tem pohvalam je Mechoulamovo ime premalo znano zunaj skupine raziskovalcev konoplje in kanabinoidov. Mechoulam je konopljo nekoč poimenoval »zanemarjena farmakološka zakladnica«. Pomagal je blažiti napačne predstave in ideološko osovraženost »hudičeve zeli« ter utrl pot drugim znanstvenikom, da izkoriščajo njen zaklad za medicinsko uporabo in ga delijo po svetu. Njegovaodkritja in prepričanje, da konoplja odpira vrata v nova spoznanja o delovanju človeških možganov in telesa, pomenijo možnost razvojaširokega nabora novih zdravil za človeštvo in so vodila k renesansi konoplje v medicini. Njegovo delo je navdihnilo in še vedno navdihujegeneracijo uspešnih raziskovalcev konoplje in kanabinoidov. Kot takega se ga ne bomo spominjali samo po njegovih pionirskih prispevkih k raziskavam konoplje, temveč tudi po njegovem daljnosežnem vplivu na znanstveno skupnost in širše na našo globalno družbo.
Viri
1. Gaoni Y., Mechoulam R. Isolation, structure and partial synthesis of the active constituent of hashish. J Am Chem Soc. 1964;86:1646–1647.
2. Lee M. A. Smoke Signals: A social History of Marijuana- Medical, Recreational and Scientific. New York City Scribner, 2012.
3. The Scientist . Dokumentarni film, 2015. Dosegljivo na https://www.youtube.com/ watch?v=5BGS5JzLlvs
4. Mechoulam R. Cannabinoid chemistry.In: Mechoulam R, ed. Marijuana. New York, NY; London, UK: Academic Press. 1973:1–99.
5. Mechoulam R., Hanus L. A historical overview of chemical research on cannabinoids. Chem Phys Lipids. 2000;108:1–13.
6. Mechoulam R. Conversation with Raphael Mechoulam. Addiction, 2007 102(6):887-93.
Tekst: Prim. mag. Dušan Nolimal, dr. med., specialist javnega zdravja, Ljubljana
Pročitaj više: