Sjećanje na oca kanabisa i istraživanja kanabinoida
Dr. Raphael Mechoulam (1930. – 2023.), izraelski profesor i pionir na području istraživanja kanabisa, poznat i kao “otac istraživanja kanabinoida”, preminuo je 9. ožujka 2023. u 92. godini života. Rođen je u Sofiji, u Bugarskoj, od roditelja Židova. Njegova se obitelj kasnije preselila u Izrael, gdje je počeo studirati kemiju. Kada je Mechoulam počeo istraživati kanabis 1960-ih, smatralo se da je to opasna psihoaktivna droga bez zdravstvenih koristi. No, proučavao ju je tijekom svog akademskog života i postao vodeći stručnjak i zagovornik upotrebe kanabisa u medicini. U ovim memoarima sažimam njegov doprinos farmakološkoj i medicinskoj znanosti, uključujući njegovo revolucionarno otkriće endokanabinoida, koje je doprinijelo našem poznavanju endokanabinoidnog sustava (ECS), i njegovu izolaciju THC-a (tetrahidrokanabinola) i CBD-a (kanabidiola) iz biljnih izvora.
Izolacija psihoaktivnog kanabinoida
Mechoulam je bio inspiriran za istraživanje kanabisa nakon proučavanja povijesti i dubinskog promatranja mehanizama djelovanja drugih ljekovitih biljaka. Morfin je izoliran iz opijumskog maka početkom 19. stoljeća, a kokain iz lišća koke sredinom 19. stoljeća. Ali do prijelaza u 20. stoljeće samo je jedan spoj bio ekstrahiran iz kanabisa: kanabinol, nepsihoaktivni metabolit THC-a. Sredinom dvadesetog stoljeća velik dio kemije i farmakologije kanabisa još uvijek je bio nepoznat, iako prva zabilježena upotreba kanabisa kao lijeka datira oko 2700. pr. br. u Kini. Kinezi su ga nazivali i "lijekom koji oduzima razum" i koristili ga prvenstveno za ublažavanje bolova, gastrointestinalnih smetnji, nesanice i neuroloških bolesti. U Europi ga je popularizirao irski liječnik William O'Shaughnessy, koji je proveo istraživanja na životinjama i ljudima u Indiji 1830-ih, zbog svoje učinkovitosti u liječenju određenih medicinskih stanja. Sredinom 19. stoljeća i početkom 20. stoljeća kanabis je bio uključen u stotine patentiranih lijekova, uključujući tinkture, prahove i sirupe. Propisivali su ih kao lijekove za giht, reumu, migrenu, kašalj, astmu, "ženske tegobe", bolove, probleme sa spavanjem, epilepsiju... To saznanje mladom je istraživaču predstavljalo veliki izazov. Razvio je projekt koji je prekretnica u otkrivanju nepotrebnosti i štetnosti prohibicije kanabisa, a ujedno se začudio kako je uveden prije nego što je biljka uopće znanstveno istražena. Ustanovio je da se zakonodavstvo o kanabisu ne temelji niti na znanju niti na podacima o njezinom djelovanju na naše tijelo. Zanimljiva je priča o tome kako je mladi Mechoulam prvi put nabavio omraženi, stigmatizirani i zabranjeni kanabis za istraživanje. U intervjuima je više puta otkrio novinarima kako je zaobišao birokraciju u dobivanju početnih uzoraka kanabisa za istraživanje što kanabis čini psihoaktivnim, nenamjerno kršeći zakon u tom procesu. Ispostavilo se da će prvo morati dobiti dopuštenje za istraživanje od Ministarstva zdravlja. Bez obzira na to, službenici su mu dali 5 kg libanonskog hašiša. Kako nije imao auto, od policijske postaje do laboratorija u plastičnoj je vrećici išao javnim autobusom kako bi prevezao toliku količinu zabranjene tvari. Iz tog je materijala 1964. godine uspio sintetizirati THC, što prije nije uspjelo niti jednom znanstveniku. Kanabis, koji se u to vrijeme povezivao samo s narkomanima i kriminalcima te osuđivao kao opasnu "đavolju biljku", odveo je znanstvenike na put boljeg razumijevanja ljudskog tijela i otkrivanja biološkog sustava za koji se tada samo pretpostavljalo da je uključen u modulaciju svega, od osjeta boli do reprodukcije i apetita. S otkrićem THC-a, istraživanje kanabinoida eksplodiralo je diljem svijeta. Paralelno se širila i popularnost kanabisa ("marihuane") kao rekreativne droge. Izolacija i sinteza THC-a pokazala se jednim od najvažnijih događaja u povijesti psihofarmakologije. Iako toga tada nije bio svjestan, Mechoulam je zapalio sporogoreću vrpcu koja će pokrenuti revoluciju u medicinskoj znanosti. Zajedno sa svojim suradnicima kasnije je izolirao, razjasnio i sintetizirao nekoliko drugih kanabinoida, uključujući kanabidiol (CBD), kanabigerol (CBG), kanabikromen (CBC) i nekoliko drugih kanabinoida. Aktivni sastojak CBD pokazao se posebno terapeutski, jer ne uzrokuje intoksikaciju, ali ima niz obećavajućih terapeutskih učinaka, poput liječenja epileptičkih napadaja, ublažavanja kroničnih bolova i upala, a može imati blagotvorno djelovanje protiv Parkinsonove bolesti, Alzheimerove bolesti i multiple skleroze. Djeluje i kao antidepresiv jer ima sposobnost utjecati na moždane receptore za serotonin, neurotransmiter koji pomaže u regulaciji raspoloženja i društvenog ponašanja. Danas se također sigurno koristi za ublažavanje stresa, tjeskobe i nesanice. Ta su otkrića postavila temelje za kemijska i klinička istraživanja kanabinoida i pomogla u poticanju budućih otkrića, kao što je razjašnjenje tjelesnih (endogenih) kanabinoidnih receptora.
Endokanabinoidni sustav (ECS)
ECS je složeni stanični signalni sustav koji su 1988. otkrili Mechoulamovi kolege s Medicinskog fakulteta Sveučilišta Saint Louis. Prvo su otkrili CB1 receptore, koji su prvenstveno smješteni u cerebralnom korteksu, malom mozgu i bazalnim ganglijima. To su dijelovi mozga odgovorni za razmišljanje, pamćenje, užitak, koordinaciju i kretanje. Godine 1992. uslijedilo je otkriće prvog endokanabinoida koji je nazvan anandamid, poznat i kao N-arahidonoiletanolamin (AEA). Naziv "anandamid" je preuzet od sanskrtske riječi "ananda", što znači radost, blaženstvo, zadovoljstvo. Anandamid je prisutan u mozgu u vrlo niskim koncentracijama. Endokanabinoidi se ponašaju drugačije od drugih neurotransmitera. Većina
Neurotransmiteri se sintetiziraju i pohranjuju u vezikulama. Tijelo ih tjera da čekaju dok nam ne zatrebaju, kada ih oslobodi presinaptički neuron i djeluju postsinaptički. Nasuprot tome, endokanabinoidi se stvaraju na zahtjev, kada i gdje je potrebno; oslobađaju se iz postsinaptičkog neurona i djeluju presinaptički. Prema Mechoulamu, ECS je dio "cjelokupne tjelesne obrambene mreže, koja radi u sprezi s imunološkim sustavom i raznim drugim fiziološkim sustavima." "Jedan od glavnih učinaka endogenih kanabinoida je reguliranje otpuštanja dopamina, serotonina i drugih neurotransmitera", podučavao je. Nazvao ih je "glavnim regulatorima" i usporedio njihovu funkciju s imunološkim sustavom. Istaknuo je kako je ECS vrlo složen i regulira brojne procese, paralelno s drugim poznatim sustavima, poput adrenergičkog, kolinergičkog i dopaminergičkog sustava. Zanemarivanje potencijalne kliničke uporabe takvog sustava – s obzirom na vrlo nisku toksičnost i općenito benigne nuspojave kanabinoida – bilo je neprihvatljivo, po njegovom mišljenju. Moramo tražiti selektivnije agoniste/antagoniste, razlikovati željeno kliničko djelovanje od psihoaktivnosti i pažljivo pratiti ove nuspojave. Naveo je primjer utjecaja EKS-a na regulaciju apetita. Mladunci miševa s blokiranim endokanabinoidnim receptorima umrijet će od gladi. Razvili su lijek rimonabant, blokator receptora CB1, koji je 2006. odobren u Europi za liječenje pretilosti, ali je 2008. povučen s tržišta zbog vrlo ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava. Nisu uzeli u obzir složenost EKS-a. "Ako blokirate apetit, možete u isto vrijeme povećati tjeskobu", objasnio je Mechoulam. Utvrđeno je da endokanabinoidi igraju ulogu u pamćenju, raspoloženju, apetitu i metabolizmu, spavanju, odgovoru na bol, termoregulaciji i imunitetu. Također se smatra da EKS regulira reprodukciju. Mechoulam je vjerovao da je ECS uključen u mnoge fiziološke reakcije i gotovo sve ljudske bolesti.
Zašto smo morali čekati preko 30 godina?
Godine 1982. Mechoulam je rekao da bi kanabis, kada bi bio legalan, mogao zamijeniti deset do dvadeset posto svih lijekova. Budući da se većina istraživanja kanabinoida usredotočila na psihoaktivna svojstva biljke, drugi nepsihoaktivni kanabinoidi uglavnom su zanemareni. Mechoulam je više puta upozoravao da su znanja o kanabinoidima i EKS-u općenito nedovoljno integrirana u obrazovne sustave za liječnike. Njegova su otkrića predstavljala izravan izazov znanstvenoj ortodoksiji, također otkrivajući da mozak ima ugrađene mehanizme zaštite i regeneracije koji mogu popraviti oštećene živce i moždane stanice. Na konferenciji o liječenju kanabisom 2019. u Kaliforniji, tada 88-godišnjak je najavio još jedno otkriće temeljeno na kanabisu: kanabidiolnu kiselinu (CBDA), pogodnu za kliničku upotrebu zbog svojih protuupalnih, antikonvulzivnih i antikancerogenih svojstava. Ovo je vjerojatno samo vrh ledenog brijega terapijskog potencijala ovog kanabinoida u zelenoj biljci. Također je iskoristio svoje vrijeme na pozornici kako bi potaknuo političare i znanstvenu zajednicu da podrže više istraživanja. Požalio se na već izgubljeno vrijeme zbog prepreka u istraživanju terapeutskog potencijala kanabisa, posebice CBD-a, te izrazio sućut prema ovisnicima o drogama kojima bi dobro došlo kada bi kanabis bio dostupniji. Pitao se zašto smo morali čekati desetljećima kada smo mogli pomoći tisućama djece s epilepsijom, ali nismo. Već 1980-ih Mechoulam je zajedno s kolegama iz Brazila i drugdje objavio otkrića da kanabis učinkovito liječi epilepsiju, kako je navedeno u medicinskoj literaturi iz 19. stoljeća. Međutim, objave nisu potaknule veća klinička istraživanja i razvoj odgovarajućih lijekova. Više od 30 godina ništa se nije događalo u medicini sve dok neki roditelji u SAD-u i drugdje u svijetu sami nisu otkrili da biljke koje sadrže velike količine CBD-a učinkovito pomažu kod epilepsije njihove djece. Tek zbog pritiska roditelja istraživanje je odobreno, a danas djeca s epilepsijom imaju odobren lijek Epidiolex.
znanstvenica
Mechoulam je podijelio svoju životnu priču u dirljivom dokumentarcu The Scientist iz 2015., koji prati njegov život od djetinjstva tijekom holokausta u Bugarskoj i emigracije u Izrael do njegove karijere izvanrednog znanstvenika koji proučava jednu od najljekovitijih, ali stigmatiziranih i neshvaćenih biljaka na svijetu. Redatelj Zach Klein upoznao je profesora Mechoulama kada je tražio pomoć za svoju majku koja je bolovala od raka dojke i imala teške nuspojave kemoterapije, koje je ublažavala kanabisom. Godine 2017. Mechoulam je pomogao uspostaviti multidisciplinarni centar Hebrejskog sveučilišta za istraživanje kanabinoida. Potaknuo je znanstvenu suradnju među istraživačima diljem svijeta. Židovi, muslimani, kršćani, Izraelci, Arapi i drugi povezani sa znanošću radili su rame uz rame u središtu, pod vodstvom karizmatičnog vođe. Bio je oštar predavač i kritičar "rata protiv kanabisa" te zagovornik upotrebe kanabisa u medicini. Nastavio je sa svojim istraživanjem i inovacijama sve do svoje smrti. Nemoguće je sažeti sve Mechoulamove doprinose. Također je istraživao ulogu kanabinoida u liječenju shizofrenije i posttraumatskog stresnog poremećaja (PTSP), kao i ulogu ECS-a u povezivanju djeteta i majke. Dobitnik je brojnih znanstvenih nagrada i bio nominiran za Nobelovu nagradu. Mnogi znanstvenici vjeruju da su otkriće ECS-a i kasnija uporaba kanabinoida u medicini ekvivalentni otkriću DNK. Unatoč ovim pohvalama, Mechoulamovo ime malo je poznato izvan istraživačke zajednice kanabisa i kanabinoida. Mechoulam je jednom nazvao kanabis "zanemarenom farmakološkom riznicom". Pomogao je ublažiti zablude i ideološku mržnju prema "đavoljoj travi" i otvorio put drugim znanstvenicima da iskoriste njezinu riznicu za medicinsku upotrebu i dijele je diljem svijeta. Njegova otkrića i uvjerenje da kanabis otvara vrata novim spoznajama o funkcioniranju ljudskog mozga i tijela, predstavljaju mogućnost razvoja širokog spektra novih lijekova za čovječanstvo i doveli su do renesanse kanabisa u medicini. Njegov rad nadahnuo je i nastavlja nadahnjivati generaciju uspješnih istraživača kanabisa i kanabinoida. Kao takav, bit će zapamćen ne samo po svojim pionirskim doprinosima istraživanju kanabisa, već i po svom dalekosežnom utjecaju na znanstvenu zajednicu i, šire, na naše globalno društvo.
Izvori
1. Gaoni Y., Mechoulam R. Izolacija, struktura i djelomična sinteza aktivnog sastojka hašiša. J Am Chem Soc. 1964;86:1646-1647.
2. Lee MA Dimni signali: društvena povijest marihuane – medicinska, rekreacijska i znanstvena. New York City Scribner, 2012.
3. Znanstvenik. Dokumentarni film, 2015. Dostupno na https://www.youtube.com/ gledati?v=5BGS5JzLlvs
4. Mechoulam R. Kanabinoidna kemija U: Mechoulam R, ed. Marihuana. New York, NY; London, UK: Academic Press. 1973:1–99.
5. Mechoulam R., Hanus L. Povijesni pregled kemijskih istraživanja kanabinoida. Chem Phys lipidi. 2000;108:1-13.
6. Mechoulam R. Razgovor s Raphaelom Mechoulamom. Ovisnost, 2007. 102(6):887-93.
Tekst: Usp. M.A. Dušan Nolimal, dr. sc. dr. med., specijalist javnog zdravstva, Ljubljana
Pročitaj više: